La doctora Luisa Botella y su equipo de investigación del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) se convirtieron en el año 2010 en el primer organismo público español con un medicamento registrado en la lista europea de medicamentos huérfanos, indicados para tratar enfermedades raras. La entrada en el registro, también conocida como designación de medicamento huérfano en el proceso centralizado por la Unión Europea (UE) para la aprobación de fármacos, es el primer paso para conseguir colocar un tratamiento de este tipo en el mercado.

El hito de la investigación pública española consistía en el desarrollo incipiente de un medicamento indicado para la enfermedad de la Telangiectasia Hemorrágica Hereditaria (más conocida como HHT, por sus siglas en inglés) que provoca anomalía vasculares. Siete años después, a principios de 2017, ya eran tres los medicamentos registrados como huérfanos que atesoraba este equipo de investigación del CSIC. La última, indicada para el Síndrome Von Hippel-Lindau, que es el causante de la formación de tumores en zonas donde se localizan un gran número de vasos sanguíneos.

Desde la introducción de la legislación de medicamentos huérfanos del 2000, el número de designaciones huérfanas pasó de 14 ese primer año a 209 en 2016: quince veces más. En total, en 2016 ya sumaban 1.805 medicamentos en el registro. El director del Departamento de Acción Profesional en el Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, Santiago Cuéllar, afirma que este registro de designaciones “establece unas condiciones mediante las cuales el titular puede beneficiarse de incentivos.” Y añade: “Hasta que ese medicamento designado llegue a ser dispensado hay un proceso muy largo”.

Solicitudes y entradas en el registro europeo de medicamentos huérfanos

La inclusión en el registro como medicamento para tratar una enfermedad rara se realiza normalmente en las primeras fases de investigación de un fármaco, es decir, en la fase preclínica o en la primera fase de los ensayos clínicos. La obtención de esta clasificación no establece que el medicamento sea seguro o eficaz, pero sí indica que el medicamento cumple con la definición de huérfano establecida por la Comisión Europea.

Pertenecer a esta lista lleva aparejada una serie de incentivos especiales. El objetivo es potenciar el número de aplicaciones de la farmacéuticas para este tipo de tratamientos que, por estar indicados para un porcentaje muy bajo de la población, no son rentables. Los incentivos se pueden aprovechar justo después de la designación como medicamento huérfano. En esta primera fase, la EMA ofrece consejo científico sobre las distintas pruebas y ensayos clínicos necesarios para el desarrollo de un medicamento y contempla la exención de pago y coste reducido de los diferentes procesos administrativos. Si el fármaco consigue la autorización comercial -el segundo paso-, el premio entonces es el monopolio de mercado de 10 años en la indicación para la que se ha desarrollado el medicamento.

Exclusividad de mercado

“Cuando se conceda una autorización previa a la comercialización para un medicamento huérfano, (…) la Comunidad y los Estados miembros se abstendrán, durante diez años, de aceptar cualquier otra solicitud previa a la comercialización, conceder una autorización previa a la comercialización o atender una nueva solicitud de extensión de una autorización previa a la comercialización existente con respecto a un medicamento similar para la misma indicación terapéutica.” Reglamento (CE) nº 141/2000

La decisión sobre la inclusión o no en este registro deberá tomarla el Comité de Medicamentos y Productos Huérfanos (COMP, por sus siglas en inglés) de la Agencia Europea del Medicamento (EMA, por sus siglas en inglés). “La misión del COMP no es ser la barrera de entrada a un proceso de aprobación. Nosotros no consideramos que nuestra misión sea poner obstáculos al desarrollo, sino comprobar que los datos que se presentan son correctos y que la propuesta del promotor es plausible”, explica el presidente de la federación europea del Síndrome de Dravet y observador en el COMP, Julián Isla.

La directora de acceso a mercados de la Federación de Industrias Farmacéuticas Europeas (EFPIA, por sus siglas en inglés), Edith Frénoy, explica que “estos incentivos funcionan bien y que no deberían reducirse”. Además, añade: “Los incentivos dan una señal a las compañías para que inviertan en las enfermedades raras. Sin esta señal, como ocurría en el pasado, invertirán en otras áreas”. La eurodiputada socialista y miembro de la comisión de Medio Ambiente, Salud Pública y Seguridad Alimentaria (ENVI), Soledad Cabezón, tiene una visión diferente: “La revisión de la legislación es el primer paso a dar, de manera que los beneficios que apareja el reconocimiento de un medicamento como huérfano no sean el fin a perseguir”.

Aunque esta no es la única crítica que va dirigida hacia la industria farmacéutica. La conocida como técnica del salami-slicing o la división de una enfermedad en subgrupos es otra de las acusaciones. Por cada nueva designación, la farmacéutica recibe todos los incentivos proporcionados por la EMA. Cabezón explica que, en materia de medicamentos huérfanos para tratar el cáncer “se están distinguiendo subgrupos de cánceres dentro de un mismo tipo y las farmacéuticas tienden a conseguir la autorización de medicamentos para cada uno de estos subtipos como huérfanos, cuando realmente no es una enfermedad rara sino simplemente una clasificación más personalizada en función del paciente”. Julián Isla añade, en relación a la cuestión: “Esto trastoca un poco el fondo de regulación para las enfermedades raras.” Pero la directora de acceso a mercados de la EFPIA cree que estas críticas “no tienen base” y que la EMA tiene mecanismos suficientes para detectar estos posibles fraudes.

Las autorizaciones aumentan de forma moderada

Una vez que el medicamento consigue entrar en la lista como huérfano, su desarrollo debe continuar con el objetivo de conseguir un perfil de seguridad, eficacia y calidad que cumpla con los criterios del Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP, por su siglas en inglés) también dependiente de la EMA. Si el medicamento consigue superar esos estándares de aprobación obtendrá una autorización de comercialización. Conseguido este segundo paso, el fármaco estará disponible para ser comercializado en cualquier país de la UE.

Autorizaciones de comercialización de medicamentos huérfanos en Europa

Aún con el aumento de designaciones de estos tratamientos, el número de autorizaciones de comercialización ha aumentado de forma moderada desde el 2000. El máximo registrado por año se produjo en el 2014 con 15 medicamentos huérfanos. En total, 128 medicamentos de este tipo han sido aprobados desde la entrada de la ley europea hasta el 2016; sólo 91 seguían manteniendo el estatus de “huérfano”. El resto ha dejado de ser medicamento huérfano, bien porque así lo ha querido el laboratorio productor, o bien porque se han terminado los diez años de exclusividad de mercado y salen de este registro especial para convertirse en medicamentos globales.

A la tele para conseguir financiación

Llegar hasta la autorización comercial es, no obstante, un proceso arduo. Pueden pasar años y muchas complicaciones. Este es el caso de la primera designación de la doctora Botella. Aquel gran hito consistía en el reposicionamiento del Raloxifeno, un fármaco que ya estaba comercializado para tratar la osteoporosis, pero cuyos beneficios se desconocían en la enfermedad rara HHT. El equipo de investigación consiguió la designación para esta nueva indicación. Los problemas vinieron después.

“En total, el ensayo que nos recomendaba la EMA posterior a la designación para el Raloxifeno hubiera costado entre 1,5 y 3 millones de euros y nosotros somos un laboratorio de investigación público” comenta Botella. No fue fácil para el equipo encontrar financiación. “La farmacéutica Lilly tenía la exclusividad de Raloxifeno para la osteoporosis y tras hacer su estudio de mercado no quisieron invertir en el desarrollo del producto huérfano para HHT” agrega Botella.

Luisa Botella y su hermano en el programa Atrapa un millón | www.asociacionhht.org

Pero la doctora en Biología egresada de la Universidad de Valencia no se cruzó de brazos. Ella y su hermano concursaron en el programa de Antena 3: Atrapa un millón en el 2012. Allí, ganó 15.000 euros que utilizó para pagar a su ayudante de laboratorio y seguir investigando la HHT, aunque no consiguieron realizar los deseados ensayos clínicos. En la mayoría de los casos, el diseño de estos ensayos es complicado dado el reducido número de pacientes, la escasez de conocimiento sobre la historia natural de la enfermedad y su precio.

De momento, la doctora Botella y su equipo no han logrado conseguir la ansiada autorización para comercializar sus productos. Sin embargo, no pierden la esperanza: el 24 de mayo de 2017 comenzaron con un nuevo ensayo clínico en el que 10 pacientes probarán otro de sus fármacos.